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生物正交化學(xué)新突破！曲曉剛團(tuán)隊(duì)最新Nature Catalysis

來源：時(shí)間：2023-08-28 10:50:10 瀏覽：1985次

第一作者：Congcong Huang, Chuanqi Zhao

通訊作者：曲曉剛研究員

通訊單位：中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所

DOI: 10.1038/s41929-023-00999-0

01

研究背景

生物正交化學(xué)（bioorthogonal chemistry）通過生物正交激活前藥具有實(shí)現(xiàn)降低藥物毒性和不良反應(yīng)的潛力，但其實(shí)際應(yīng)用還有兩個(gè)關(guān)鍵問題需要解決：一是如何防止藥物失活；二是如何提高生物正交催化劑的生物相容性以及對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性。基于此，中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所曲曉剛研究員等人報(bào)道了一種具有優(yōu)異生物相容性的雙前藥激活的基于氫鍵金屬有機(jī)骨架（HOF）的生物正交催化劑（Apt@E-F@PHOF-1）。Apt@E-F@PHOF-1可以同時(shí)催化5-氟尿嘧啶（5FU）和5-乙炔尿嘧啶（5EU），其中5-乙炔尿嘧啶是5FU分解代謝酶的抑制劑，防止5FU代謝失活以提高治療療效。在體外和原位轉(zhuǎn)移小鼠模型中，顯示了該催化劑能有效阻止藥物失活，從而增強(qiáng)腫瘤抑制作用，減少治療副作用。

02

文章要點(diǎn)

1、作者提出一種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的雙前藥激活的HOF生物正交催化策略。具體而言，作者構(gòu)建了一種具有優(yōu)異生物相容性的基于HOF的鐵卟啉生物正交催劑前體（PHOF-1），包含四羧基苯基鐵（Fe(III)）卟啉（FeTCPP），同時(shí)封裝5FU前藥（pro-5FU）和5EU前藥（pro-5EU），并在其表面修飾適配體（AS1411）以靶向攻擊細(xì)胞核。

2、Apt@E-F@PHOF-1催化劑具有如下特點(diǎn)：（1）同時(shí)激活5FU和5EU，可以提高5FU的生物利用度和5FU的化療效果；（2）適配體靶向和谷胱甘肽刺激的雙重保障，使得催化劑在腫瘤細(xì)胞中選擇性激活前藥，避免藥物過早釋放和清除；（3）基于HOF的設(shè)計(jì)，有更優(yōu)異的生物相容性。

03

圖文展示

圖1.基于HOF材料的生物正交激活化療前藥

圖2.PHOF-1的晶體結(jié)構(gòu)

圖3.基于HOF的生物正交催化劑的表征

圖4. Apt@PHOF-1在染料前體活化模型中的催化性能

圖5. Apt@PHOF-1在細(xì)胞中的催化性能

圖6. 基于HOF的生物正交催化劑對(duì)細(xì)胞的殺傷作用

圖7.在皮下異種移植小鼠模型進(jìn)行化療

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